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米力农原料、注射液 一、概况 通用名：米力农
标准出处：米力农原料、米力农注射液均收载于新药转正标准73册 生产厂家：国内仅1家生产：鲁南制药股份有限公司 原料外观性状：白色至类白色结晶性粉末 原料熔点：＞300℃ 干燥失重：≤0.5% 炽灼残渣：≤0.2% 重金属：≤20ppm 药代动力学：静脉给药5～15分钟起生效，清除半衰期为2～3小时。蛋白结合率70%。 静脉注射：负荷量 25～75ug/㎏，5～10分钟缓慢静注，以后每分钟0.25～1.0ug/㎏维持。每日最大剂量不超过1.13mg/㎏。口服：一次2.5～7.5mg,每日4次。 不良反应：少数有头痛、低血钾。过量时可有低血压、心动过速，故低血压、心动过速患者慎用。心肌梗死急性期忌用。肾功能不全者宜减量。慎用于严重阻塞性主动脉瓣与肺 动脉瓣病或肥厚型心肌病。有房扑、房颤者本品可能易化房室结传导而增加心室反应，故开始用米静农治疗前应先洋地黄化。治疗期间，应监护血压、心率、心电 图、体液与电解质平衡。 二、产品特点 1、米力农是一种磷酸二脂酶Ⅲ（PDEⅢ）抑制剂，作为一种非儿茶酚胺、非洋地黄类的正性肌力药，在治疗充血性心力衰竭（CHF）和扩血管等方面发挥了越来越重要的作用。在包括美国在内的欧美多个国家临床验证，静脉注射米力农安全有效，并已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。 2、磷酸二脂酶（PDE）是一组广泛存在于心血管系统，具有反应特异性和作用底物特异性的酶。PDE 通过催化环核苷酸（例如环磷酸腺苷，cAMP）的水解而终止其作用。PDE抑制剂通过抑制PDE的功能而提高细胞内环核苷酸的浓度，以第二信使产生血流动力学效应。心肌中有几种PDE，包括一种钙调节蛋白激活 型PDE，一种环磷酸鸟苷(cGMP) 激动型PDE，一种cAMP抑制型PDE（即PDEⅢ）。米力农是一种PDEⅢ抑制剂，通过与PDEⅢ的特定部位 结合而抑制此酶，促使心肌cAMP水解减慢，cAMP浓度提高，继而激活蛋白激酶，使更多钙通道开放，Ca进入心肌细胞内增多，产生正性变力作用。血管平滑肌的PDEⅢ受抑制后引起cAMP积聚，引起动静脉血管松弛扩张。 3、本品为氨力农的同系物，兼有正性肌力作用和血管扩张作用，但其作用较强，为氨力农的10～30倍，且无减少血小板的副作用，耐受性较好。本品lmg/kg 对心脏的正性肌力作用与氨力农20mg/kg相同，即效价强度较后者强20倍。并有报告强30～50倍。与氨力农相同，能抑制磷酸二酯酶同功酶Ⅲ，使心肌 内cAMP含量升高，从而使心肌收缩力加强，其血管扩张作用是否与cAMp含量升高相关，尚有待进一步研究，可能由于心排出量的增加可抵消血管扩张作用引 起的血压降低。故一般剂量下不影响心率和平均动脉压，但血管扩张作用有利于降低心衰患者的前、后负荷，亦可促进心排出量的增加。本品小剂量时主要表现为正性肌力作用，而当剂量较大时，扩张血管作用逐渐增强。 4、米力农主要是用于治疗充血性心力衰竭、肺动脉高压、心脏术后低心排综合症及心肌病。 三、临床使用情况 米力农药理毒理、临床应用情况米力农作为PDE III抑制剂，通过与PDE III的特定部位结合而抑制此酶，促使心肌细胞内环磷酸腺苷（cAMP）水解减慢，cAMP浓度提高，继而激活蛋白激酶，使更多钙通道开放，Ca2+进入心肌细胞内增多，产生正性肌力作用。血管平滑肌的PDE III受抑制后引起cAMP积聚，平滑肌细胞Ca2+外流增加，从而引起动、静脉血管松弛扩张，降低心脏前、后负荷。本品可使充血性心力衰竭患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压和肺毛细血管楔压显著降低，心输出量，心脏指数和每搏指数增加，但不增加心肌耗氧量。 正常人静脉注射米力农12.5～75ug/kg的表观分布容积为0.32L/kg，血浆平均消除半衰期为0.3小时，充血性心力衰竭患者静脉注射 12.5ug/kg～125ug/kg的表观分布容积为0.3～0.42L/kg，血浆消除半衰期为2.3小时。本品生物利用度高（约90%），大部分以原形随尿排泄。米力农的半衰期（t1/2）较儿茶酚胺类药物长，需先使用负荷量然后予维持量。可用适量生理盐水或葡萄糖液稀释后，先按 37.5ug/kg～50ug/kg缓慢静脉注射10分钟（注射过快，可能出现室性早搏），继续以0.375ug～0.75ug/kg/min静脉滴注，此后根据临床效应调整用量。其主要的不良反应为少数病人可有低血压、窦性心动过速、室性心律失常，血小板计数减少，肝功能异常，肾功能异常、及头痛、头晕、呕吐等。 临床试验证明，轻度心力衰竭患者静脉给予米力农12.5μg/kg，可使心排血量增加20%～30%，肺毛细血管楔压下降20%～30%；虽然体循环血管阻力有一定程度下降，但不会发生低血压[2]。中、重度心力衰竭患者，在剂量为75μg/kg时血流动力学以浓度相关方式改善。多国多中心试验结果显示，在严重充血性心衰患者中使用米力农可以增加心肌收缩力、提高每搏输出量，同时降低左房左室舒张末内压、平均动脉压、中心静脉压和肺毛细血管楔压。计算出的体循环阻力和肺循环阻力也减低。 国内研究表明米力农治疗难治性心衰时心功能≧II级占52.7%，总有效率达93.2%。用药后，每搏输出量、心输出量、心搏指数明显升高，总外周阻力、射血前期与左室射血期的比值均有所下降，未见明显不良反应，米力农静脉给药有较强的纠正心衰的作用。 国外的一项研究比较了米力农与多巴酚丁胺的作用，结果多巴酚丁胺降低心室舒张期终末压和体循环血管阻力的作用小于米力农；多巴酚丁胺比米力农更能增加冠脉血流，但同时也增加了心肌耗氧量，米力农则不会增加心肌耗氧量。 四、市场分析 心力衰竭流行病学及强心药物应用情况心力衰竭（rhert failure）是指由于心脏泵功能障碍，以致心输出量减少，不足以适应全身组织代谢需要的一种病理过程。心力衰竭亦称泵衰竭（prmp failure）。在这一概念中可以包括两种情况：①心肌衰竭（myocardial failure）：是指原发性心肌肌原纤维收缩功能障碍所致的心力衰竭，此时泵功能障碍是原发的。如心肌炎时，心肌的变质、渗出或结缔组织增生可使心肌收缩性明显减弱。又如心肌梗死时可因部分心肌坏死而致心肌收缩性减弱等等。②其他原因所致的心力衰竭：如心脏瓣膜病时，由于心肌负荷过重而发生心肌肥大和心脏扩大，继则心肌收缩性相对不足而导致心力衰竭，此时泵功能障碍是继发的，在除去瓣膜障碍时较易逆转。 心力衰竭已经日益成为心血管病中最常见、对患者危害最大的疾病，是迄今为止唯一发病率仍在继续增长的心血管疾病。美国目前大约有5百万人罹患心衰，每年有超过25万人死于这一疾病。其增长速度同样惊人，每年的新发病历约50万人次，并且预测这一数字在5年后将成倍增长。心衰还是耗费医疗资源最严重的疾病之一，美国政府每年用于诊治心衰的费用超过400亿美元。与之相适应，心衰治疗药物市场亦迅速扩大，据专家预测，心衰治疗药物市场将以年10.9%的速度增长，2005年预计将由目前的32亿美元增长到60亿美元。 强心药物是治疗心衰的常用药物，主要包括强心甙类、拟交感胺类、磷酸二酯酶抑制剂类。其中，强心甙类药物是临床广泛使用的正性肌力药物，迄今已有200多年历史。该类药物由于有效剂量与中毒剂量相近，极易造成中毒，使临床应用受到很大限制。拟交感胺类药物具有强大的正性肌力作用，但该类药物同时加速心率和心内传导，显著增加心肌氧耗，并产生强大的外周血管收缩作用，因此该类药物一般不适用于心力衰竭的治疗，仅作为休克时抢救用药。 磷酸二酯酶抑制剂类药物又称强心双吡啶类药物，对心肌和血管平滑肌内磷酸二酯酶有特异性抑制作用，增加心肌内cAMP浓度，增加钙离子内流，从而产生正性肌力作用。该类强心作用不及强心嵌药物，但安全性有了明显的提高，目前已在临床得到了广泛的应用。 米力农最早由美国Sterling公司研制开发成功，1987年首次在美国上市。静脉注射米力农已被广泛用于改善心力衰竭病人的心脏功能。法国赛诺非—圣德拉堡公司2000年米力农销售额达1.8亿欧元。目前国内用于治疗充血性心力衰竭的药物极少，国内米力农注射液为独家生产，市场竞争小，企业可自主定价，市场售价270元/2支。米力农原料在国内无法买到，进口的化工产品为20多万元/公斤，而我公司经大量实验研究，研制出米力农原料的生产工艺，使其成本降至2万元/公斤以内，从而使米力农注射液的生产成本极大降低（每支约1角左右），开发米力农注射液其前景广阔，利润丰厚，是一个优良的投资品种。 本项目关注度较高，米力农原料及米力农注射液的标准转正时间不长，现在申报为最佳时机。 五、知识产权分析 经专利检索分析，无知识产权方面的纠纷 六、联系方式 联 系 人：汪海洋（市场部） 联系电话：0531-82919706 手 机：13969121119 邮 箱：xinyaosuo@126.com 邮 编：250062 联系地址：济南市经十路89号省医科院科研楼 |
